Результаты применения модифицированных производных простагландинов E1, E2, F2-альфа у мужчин и женщин с андрогенетической алопецией

Любимов Игорь Иванович
кандидат биологических наук, врач-иммунолог
научно-исследовательская компания Gurus BioPharm (резидент ИЦ «Сколково»),
Россия, Москва

Федина Ольга Леонидовна
врач-дерматовенеролог, трихолог
научно-исследовательская компания Regeus (резидент ИЦ «Сколково»),
Россия, Москва

Актуальность

Андрогенетическая алопеция (АГА) – самый распространенный диагноз из всех встречающихся алопеций. Данное заболевание затрагивает представителей обоих полов. Обычно манифестирует в подростковом возрасте. Прогрессирует и приводит к характерной картине облысения.

Препаратом выбора во многих клинических рекомендациях является миноксидил. [1]

Топический миноксидил — это терапия первой линии для лечения андрогенной алопеции у мужчин и женщин. [2]

Однако в ряде случаев пациенты сталкиваются с синдромом отмены или резистентностью. [3]

Это снижает приверженность пациентов к лечению и делает актуальной проблему поиска других методов лечения. Кроме миноксидила, который стал золотым стандартом лечения андрогенетической алопеции, множество компаний начали проводить клинические исследования своих собственных разработок: им казалось, что данные по эффективности миноксидила не являются столь уж недосягаемыми. Но в реальности, результаты многих, если даже не большинства исследований, не смогли преодолеть результаты миноксидила. Тот же препарат биматопрост, который применялся для стимуляции роста ресниц в клинических исследования компании «Алерган» [4] в дозе для ресниц не смог превзойти миноксидил. Только более высокие дозы сделали это, но в таких дозировках стоимость препаратов для волос выходила бы за рамки разумного. Однако, воодушевившись и этими скромными успехами биматопроста, компания «Лореаль» провела исследования [5,6] по изучению рецепторных паттернов на фолликулах для основных простагландинов организма.  Несмотря на некорректную модель для исследований в виде покоящихся фолликулов достаточно пожилой женщины, результаты были однозначно впечатляющими и показывающими, что во всех структурных участках фолликулов представлены рецепторы для основных групп простагландинов. Данные позволяют сделать вывод, что волосяные фолликулы — это зона прямой активности простагландинов. Оставалось выяснить, какие механизмы могли лежать в основе активности разных молекул на различные фазы роста.

Выводов можно сделать два: либо надо искать другие возможности фармакологического регулирования цикла роста волос, чтобы превзойти миноксидил, либо принять, что фолликулы не будут отвечать избыточно на стимуляцию и естественная стимуляция роста волос — это не экстремально высокие цифры, а постоянно положительные, без отмены, как может быть в случае с простагландинами.

Введение

В 2018 году в России в продаже появилась сыворотка Regeus для роста волос на основе нитролипинов. Нитролипины E1, E2, F2 – это модифицированные производные простагландинов E1, E2, F2-альфа. В нитролипинах, разработчики совместили два принципа: новая специфическая регуляция активности фолликулов и постоянные положительные значения роста волос без синдрома привыкания.

В состав нитролипинов входят два компонента:

• Простагландины.
  Простагландины Е1, Е2 и F2-альфа содержатся в организме человека и регулируют многие биологические процессы, в том числе — активность волосяного фолликула и его кровоснабжение.
• NO-доноры.
  NO — малая регуляторная молекула, содержащаяся в организме человека. Способствует релаксации сосудов и лучшему усвоению кислорода клетками тканей, что необходимо для роста волос.

Нитролипины, благодаря уникальной химической структуре, глубоко проникают в дерму через базальную мембрану до уровня расположения сосудов и волосяных фолликулов и воздействуют на них. 

В основе действия нитролипинов есть несколько общих принципов. Специфическая активность происходит в результате естественного взаимодействия природных молекул простагландина и NO со своими рецепторами. Все мишени точно определены для каждой молекулы. Процесс может продолжаться бесконечно, т.к. к таким взаимодействиям не возникает привыкание. Это связано с тем, что взаимодействие нитролипинов не приводит к перенапряжению регуляторных и сигнальных систем клетки. Такие перенапряжения обычно и приводят к отказу системы через определенное время, и в результате возникает синдром отмены. Воздействие нитролипинов, как природных соединений, абсолютно безопасно. Понятно, что тут речь идёт о широком терапевтическом дозовом диапазоне, а не об оценке безопасности вообще. Но если сравнивать с неприродными соединениями, действующими на те же мишени, то разница может достигать нескольких порядков.

Нитролипин Е1 регулирует тонус питающих сосудов и улучшает реологические свойства крови в зоне ростового сосочка фолликула блокируя процесс формирования тромбов, возникающий при замедлении или остановке тока крови. Таким образом функциональная активность микрососудистой системы восстанавливается до состояния более молодой кожи. 

Нитролипин Е2 стимулирует деление и дифференцировку стволовых клеток волосяного сосочка, активирует факторы роста эндотелия сосудов (что приводит к образованию новых микрососудов), снижает локальную активность провоспалительных цитокинов, предотвращает переход волосяных фолликулов в фазу телогена.

Нитролипин F активирует группу специальных рецепторов волосяной луковицы, которые способствуют регенерации клеток волосяного фолликула и их переходу из фазы телогена в фазу анагена.

Мы провели ограниченные клинические исследования, показывающие результат действия сыворотки при андрогенетической алопеции (далее АГА) и представляем их в этой статье.

Методы и материалы

Мы исследовали состояние волос у 22 пациентов с АГА. Всем пациентам было сделано клиническое исследование состояния волос с проведением трихоскопии до применения и после применения сыворотки Regeus.

Анализ данных проводился в профессиональной диагностической компьютерной программе TrichoSciencePro® V 1.4, предназначенной для повседневной практики врача-трихолога и для проведения клинических испытаний средств, влияющих на рост, морфологическую структуру волос.

В настоящее время данная программа используется в России, Европе и США.

Для работы в программе использовались фотографии, сделанные аппаратом Дерматоскоп Aramo Smart Wizard (ASW-200) компании KC Scopes (KC Technology Co Ltd., Сеул, Корея) под увеличением в 60 раз.

Подсчет плотности и диаметров волос проводился в программе TrichoSciencePro® V 1.4 в автоматическом и ручном режимах на площади 18,75 кв.мм.

Формирование графиков плотности и диаметров волос происходило в программе TrichoSciencePro® V 1.4 автоматически.

В исследовании приняли участие 22 человека:

• 7 человек использовали 60мл сыворотки, 10 человек-90 мл и 5 человек от 150 до 240 мл сыворотки.
• 5 женщин в возрасте 29-51 год (4 женщины с 1 стадией, 1 женщина с 2 стадией АГА по Людвигу).
• 17 мужчин в возрасте 24-55 лет (1 мужчина с 1 стадией, 3 мужчин с 2 стадией, 5 мужчин с 3 стадией, 8 мужчин с 4 стадией АГА по Норвуду-Гамильтону).

У каждого пациента в ходе исследования оценивались плотность волос на кв.см., в том числе количество терминальных и веллусных волос, количество одиночных, двойных, тройных фолликулярных юнитов, средний диаметр волос, соотношение толстых, средних и тонких волос до применения сыворотки и после.

Исследование эффективности Regeus

Таблица 1.

Зависимость эффекта от времени использованной Regeus
Изменение плотности волос, %

10 человек использовали сыворотку в течение 2,2-3,5 месяцев, 1 раз в день. Плотность волос увеличилась с 154,3 волос на кв. см. до 175,5 волос на кв. см., что составляет 13.8%. У 5 человек плотность волос увеличилась на 15-25%. У 3 человек - на 9-10%. У 2 человек - на 3% -5%. Средний срок использования сыворотки составил 3,0 месяца. Средний объем использования сыворотки составил 102 мл на 1 человека, что рассчитано на 3,3 месяца применения.

12 человек использовали сыворотку в течение 4,4-6,1 месяцев 1 раз в день. Плотность волос увеличилась с 153,7 волос на кв. см. до 186,5 волос на кв. см., что составляет 21,3%. У 3 человек увеличилась плотность волос более 25%, 7 человек на 10% -21%, у 2 человек увеличение было незначительное. Средний срок использования сыворотки составил 4,6 мес. Средний объем использования сыворотки составил 99 мл на 1 человека, что рассчитано на 3,3 месяца применения. В целях наиболее консервативной оценки, считаем, что полученный результат достигнут за 5 мес.

Таблица 2.

Зависимость эффекта от объема использованной Regeus

Выводы

1. Сыворотка Regeus эффективна при АГА у мужчин и у женщин.
Эффект получен у мужчин с 1-4 стадией АГА и у женщин с 1-2 стадией АГА. 

2. Увеличение плотности волос
Плотность волос увеличивается в зависимости от длительности использования сыворотки
За 3 месяца использования Regeus 1 раз в день плотность волос увеличилась с 154,3 волос на кв. см. до 175,5 волос на кв. см., что составляет 13.8%.
За 5 месяцев использования Regeus 1 раз в день плотность волос увеличилась с 153,7 волос на кв. см. до 186,5 волос на кв. см., что составляет 21,3%. 
Плотность волос увеличивается в зависимости от объема использования сыворотки
При использовании Regeus в объеме 60 мл плотность волос увеличилась с 148,2 до 170,4 волос на кв.см., что составило 16%.
При использовании Regeus в объеме 90 мл плотность волос увеличилась с 158,8 до 186,5 волос на кв.см., что составило 18%.
При использовании Regeus в объеме 150-240 мл плотность волос увеличилась с 152,4 до 187,4 волос на кв.см., что составило 26%.

3. Истонченные волосы утолщаются до нормы
Диаметр волос увеличивается в зависимости от длительности использования сыворотки
За 3 месяца использования Regeus 1 раз в день диаметр волос увеличился с 44,5 до 53,5 микрон, что составило 20%. 
При этом диаметр волос увеличился с 76% до 93% от диаметра нормы.**
Таким образом, уже за 3 месяца диаметр истонченных волос* увеличился до диаметра генетической нормы.**
*В качестве истонченных волос рассматривались волосы диаметром менее 40 микрон.
**В качестве нормы был взят диаметр волос на затылке, т.е. в андрогеннезависимой зоне, где волосы не подвержены истончению в связи с АГА.
Диаметр волос увеличивается в зависимости от объема использования сыворотки
При использования Regeus в объеме 60 мл диаметр истонченных* волос составил 79% от нормы.**
При использования Regeus в объеме 90 мл диаметр истонченных* волос составил 96% от нормы.**
При использования Regeus в объеме 150-240 диаметр истонченных* волос составил 105% от нормы.**
*В качестве истонченных волос рассматривались волосы диаметром менее 40 микрон
**В качестве нормы был взят диаметр волос на затылке, т.е. в андрогеннезависимой зоне, где волосы не подвержены истончению в связи с АГА.

4. Увеличивается количество двойных фолликулярных юнитов.
За 3 месяца использования сыворотки Regeus 1 раз в день количество двойных фолликулярных юнитов увеличилось на 38%.

5. Меняется структура волос.
За 3 месяца использования сыворотки Regeus 1 раз в день количество средних волос увеличилось на 28%, а толстых на 5%. До начала применения сыворотки у участников преобладали тонкие волосы, а после проведения терапии стали преобладать средние волосы. Также у них увеличилась доля терминальных волос с 49% до 75% 

6. Эффект пропорционален дозе
Из данных таблицы мы видим, что полученные результаты зависят от количества использованной сыворотки. У участников, использовавших 150-240 мл сыворотки, достигнуты лучшие результаты, чем у тех, кто использовал 60 и 90 мл. При дальнейшем применении Regeus эффективность увеличивается.

7. Сначала утолщение, потом плотность
Мы видим, что самым ранним признаком эффективности сыворотки Regeus является утолщение истонченных волос. Истонченные волосы увеличились в диаметре и приблизились к генетической нормы у всех 22 участников, что свидетельствует об оздоровлении волосяной луковицы.

Исследования эффективности миноксидила

На основании анализа указанных ниже клинических исследований миноксидила, сделана обобщающая таблица

Таблица 3.

Изменение плотности волос, %

Исследование 1
Проводилось компанией Allergan
За 6 мес использования 2% миноксидила 2 раза в день плотность волос увеличилась с 156,3 на 13,6 волос на см. кв., что составляет 8,7% [4]

Исследование 2
Проводилось компанией Johnson & Johnson 
За 6 мес использования 5% миноксидила 1 раз в день плотность волос увеличилась с 158.6 до 175.7 волос на см. кв., что составляет 10,78% [7]

Исследование 3
Проводилось компанией Johnson & Johnson, 
За 12 мес использования 2% миноксидила 2 раза в день плотность волос увеличилась с 169,7 до 186,9 волос на см. кв., что составляет 11,30%
За 12 мес использования 5% миноксидила 1 раз в день плотность волос увеличилась с 167.3  до 189.1  волос на см. кв., что составляет 10,13%
Промежуточные данные ниже [8].
2% миноксидил         5% миноксидил (пена)
2 раза в день              1 раз в день
Baseline    167.3  (55.0)        169.7  (58.6)
Week 12    190.7  (56.9)        191.8  (62.6)
Week 24    192.8  (57.0)        194.4  (64.7)
Week 52    189.1  (55.8)        186.9  (61.1)

Исследование 4
Проводилось компанией Allergan, контрольная группа отсутствовала.
За 6 мес использования 5% миноксидила 2 раза в день плотность волос увеличилась с 132.7 на 21,9 волос на см. кв., что составляет 16,5% [9].

Изменение диаметра
Исследование 5
Проводилось университетом Tabriz University of Medical Sciences (Иран)
За 9 месяцев использования  5% миноксидила 1 раз в день не выявлено увеличение диаметра истонченных волос Более того, произошло снижение диаметра волос с 51.58 микрон до 50.58 микрон. Уменьшение толщины волос составило -2% [10].

Сравнение Regeus с миноксидилом

Уместно будет провести сравнение результатов Regeus и миноксидила, который фактически является «золотым стандартом» при лечении АГА. На основании проанализированных выше результатов исследований Regeus и миноксидила, изображена динамика изменения плотности волос на графике.

Рисунок 1. Сравнение Regeus и Миноксидил

Выводы

1. Миноксидил увеличивает плотность волос не более чем на 17%, что дает слабый визуальный эффект. Это рекордное увеличение плотности, которое когда-либо показал миноксидил в опубликованных клинических исследованиях за все время наблюдений по всем странам мира. Среднее увеличение плотности волос, который дает миноксидил, составляет 13%. После 3 месяцев применения миноксидила плотность волос почти перестает увеличтваться, а после 6 месяцев начинает снижаться даже при непрерывном использовании миноксидила в максимальной концентрации 2 раза в день. 
2. Regeus обладает значительным потенциалом увеличения плотности волос. За 5 мес увеличение плотности волос составило 24%, что в 2 с лишним раза больше, чем у миноксидила за целый год. При дальнейшем использовании Regeus идет дальнейшее нарастание эффекта. Есть основания предполагать, что при продолжении использования Regeus увеличение плотности волос составит более 50%. Для более детального исследования динамики роста волос при использовании Regeus, начато исследование в США по протоколам FDA.

Список литературы:

1. Kanti, V. Evidence-based (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men - short version / V. Kanti, A. Messenger, G. Dobos, P. Reygagne, A. Finner, A. Blumeyer, M. Trakatelli, A. Tosti, V. Del Marmol, B.M. Piraccini, A. Nast, U. Blume-Peytavi // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2018. - Vol. 32 (1). - P. 11-22
2. Sung, C.T. The Efficacy of Topical Minoxidil for Non-Scarring Alopecia: A Systematic Review / C.T. Sung, M.L. Juhasz, F.D. Choi, N.A. Mesinkovska // J Drugs Dermatol. - 2019. - Vol. 18 (2). - P. 155-160.
3. Blumeyer, A. Evidence-based (S3) guide-line for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men. / A. Blumeyer [et al.] // J Dtsch Dermatol Ges. - 2011. - Vol. 9. - P. 1-57.
4. Safety and Efficacy Study of Bimatoprost in the Treatment of Women With Female Pattern Hair Loss https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01325350?term=minoxidil&draw=5&rank=40&view=results
5. Prostanoid receptors in anagen human hair follicles https://www.researchgate.net/publication/5842052_Prostanoid_receptors_in_anagen_human_hair_follicles
6. Prostaglandin metabolism in human hair follicle https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17697149/
7. Clinical Trial in Females for Female Pattern Hair Loss https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01226459?term=minoxidil&cond=AGA&draw=2&rank=10&view=results
8. Clinical Trial in Females With Female Pattern Hair Loss https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01145625?term=minoxidil&cond=AGA&draw=4&rank=25
9. Safety and Efficacy Study of Bimatoprost in the Treatment of Men With Androgenic Alopecia https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01325337?term=minoxidil&cond=AGA&draw=4&rank=29
10. Evaluating the Topical Herbal Solution on the Treatment of Male Pattern Hair Loss and Comparison With Minoxidil 5% https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03753113?term=minoxidil&cond=AGA&draw=3&rank=11

Статья опубликована в научном журнале «Интернаука»: https://internauka.org/archive2/internauka/26(155_1).pdf (стр. 32)